文章题目：A shear-responsive nanosystem engineered from fucoidan targets endothelial for atherosclerosis therapy

发表期刊：Biomaterials

影响因子：13.6（2026）

通讯单位：石河子大学医学院第一附属医院；四川大学华西药学院；石河子大学药学院；四川省肿瘤医院

        动脉粥样硬化（AS）是一种在大中型动脉中发展的慢性炎症性疾病，其斑块区域的血流动力学异常——特别是局部高剪切应力和内皮功能障碍——是驱动斑块进展和不稳定的关键因素。这一独特的病理微环境为药物递送系统提供了新的干预靶点：利用局部高剪切应力作为物理触发信号，实现病灶部位的精准药物释放。然而，升高的剪切应力也可能导致已粘附纳米颗粒的脱落，因此如何通过特异性粘附机制增强纳米颗粒在斑块部位的滞留，是提高疗效的关键策略。岩藻聚糖硫酸酯（Fucoidan）是一种来源于褐藻的天然硫酸化多糖，具有固有的P-选择素亲和性，能够有效识别炎症激活内皮细胞表面过表达的P-选择素，同时岩藻聚糖硫酸酯自身还具有抗炎和调节脂质的活性。Tilianin是一种从香青兰中分离的天然黄酮类化合物，通过抑制NF-κB信号通路和调节炎症介质表达发挥抗动脉粥样硬化作用，但其水溶性差、生物利用度低，严重制约了临床疗效。

        基于上述背景，作者以岩藻聚糖硫酸酯为骨架，通过化学修饰分别引入羟丙基-β-环糊精和金刚烷甲胺，利用二者之间的动态超分子主客体相互作用，自组装构建了基于岩藻聚糖硫酸酯的纳米载体HF-AF。随后，将Tilianin制备成纳米晶体（Til NCs）并包载至HF-AF载体中，成功构建了剪切响应纳米递药系统HF-AF@Til NCs。该系统的核心设计在于"锚定-释放"双重机制：岩藻聚糖硫酸酯骨架通过P-选择素亲和性将纳米载体锚定于炎症病变内皮，而在斑块狭窄处的高剪切应力触发下，超分子网络发生解离，触发纳米晶体的力学门控释放，实现药物在斑块部位的精准蓄积和深层渗透。

        首先，作者设计并构建了基于岩藻聚糖硫酸酯的剪切响应纳米系统HF-AF@Til NCs。该设计整合了四重策略：（a）以岩藻聚糖硫酸酯为骨架，通过化学修饰合成Fuc-g-β-CD和Fuc-g-ADA两种衍生物，二者通过动态非共价超分子相互作用自组装形成HF-AF载体，Tilianin经探针超声制备成纳米晶体后负载其中，构建HF-AF@Til NCs纳米递药系统，经尾静脉注射给药；（b）AS斑块区域的病理特征包括高剪切应力、P-选择素过表达和局部炎症反应；（c）在斑块部位，HF-AF@Til NCs通过Fuc对P-选择素的亲和性主动靶向内皮细胞，同时在病理血流条件下发生剪切响应性解离，实现控制药物释放和深层组织渗透；（d）该平台还通过调节巨噬细胞极化和抑制炎症因子表达等多重机制，进一步缓解AS进展。

图1 HF-AF@Til NCs纳米系统的构建及其抗动脉粥样硬化机制示意图

        接着，作者对HF-AF@Til NCs进行了系统的合成、制剂优化和理化表征。¹H NMR和FT-IR光谱证实了岩藻聚糖硫酸酯衍生物的成功合成。动态光散射（DLS）结果显示，负载Til NCs后，粒径显著缩小（图2b），PDI较低（图2c），zeta电位绝对值变小（图2d）。TEM成像直观证实了从原料到最终球形纳米颗粒的形态转变（图2e），SEM进一步可视化了Til NCs在HF-AF网络结构表面的点状吸附（图2f）。流变学分析证实了系统的剪切敏感性：动态应变扫描显示储能模量（G′）和损耗模量（G″）随应变增大而降低（图2g），稳态剪切测试呈现典型的剪切稀化行为（图2h）。体外释放实验表明，HF-AF@Til NCs在24小时内累积释放显著优于裸Til NCs和游离Til，说明亲水性载体有效稳定了纳米晶体（图2i）。稳定性评估证实，纳米颗粒在4℃储存7天及37℃在PBS或含10%FBS的PBS中孵育24小时后，粒径无明显变化（图2j）。

图2 HF-AF@Til NCs的合成、制剂优化与理化表征

        随后，作者通过微流控芯片平台和多种分析技术系统验证了HF-AF@Til NCs的剪切响应释放特性。研究构建了具有不同狭窄程度的PDMS微流控芯片，通过计算流体力学（CFD）模拟校准各狭窄通道的壁面剪切应力，选择了20的流速产生从生理到病理范围的剪切应力梯度。在剪切触发释放实验中，HF-AF@Til NCs在低剪切应力下仅有少量泄漏，而在高剪切应力条件下呈现显著的加速释放，表现出精确的力学门控特性（图3c）。最大半有效剪切应力（ESS₅₀）恰好落在临床报道的易损斑块病理剪切应力窗口内（图3d）。进一步地，作者利用荧光共振能量转移（FRET）技术，将Fuc-g-ADA和Fuc-g-β-CD分别标记为供体和受体，在分子水平上揭示了超分子网络的解离机制。FRET分析显示最大半抑制剪切应力（IC₅₀）为17.94 dyn/cm²，代表系统的"微观敏感性"阈值，而宏观的药物爆发释放则在更高剪切应力下才触发，形成了"早期微观敏感+较高宏观激活阈值"的双阈值精细调控机制（图3f–i）。这种精巧设计确保了纳米颗粒在血液循环中的稳定性，同时能在到达病变狭窄部位时实现药物的有效释放。

图3 HF-AF@Til NCs的剪切响应释放特性与FRET分析

        接着，作者在APOE动脉粥样硬化小鼠模型中评估了HF-AF@Til NCs。通过尾静脉注射DiR标记的纳米制剂后，利用活体荧光成像系统追踪其在主要器官和斑块部位的分布。结果显示，HF-AF@Til NCs组在主动脉斑块区域展现出最强的荧光信号，显著优于游离DiR、DiR@Til NCs和HF-AF@DiR等对照组。离体器官成像进一步证实，HF-AF@Til NCs在主动脉中的荧光蓄积最强。主动脉根部切片的荧光分析显示，HF-AF@Til NCs在斑块内部实现了深层渗透，荧光信号深入斑块实质，明显优于各对照组。这些结果充分表明，基于岩藻聚糖硫酸酯的"锚定-释放"双重机制有效促进了纳米颗粒在动脉粥样硬化斑块部位的精准蓄积和深层组织渗透。 

图4 HF-AF@Til NCs在APOE动脉粥样硬化小鼠中的体内靶向分布

        随后，作者深入探究了HF-AF@Til NCs在斑块局部的免疫调节作用，特别是巨噬细胞极化的影响。主动脉根部的多重免疫荧光染色结果显示，HF-AF@Til NCs治疗显著促进了巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型的极化转化，M2/M1比值显著升高。同时，治疗组斑块内α-SMA阳性面积显著增加，天狼星红染色显示胶原含量明显升高，提示斑块的稳定性得到增强。油红O染色和Masson三色染色的定量分析进一步证实，HF-AF@Til NCs治疗组的斑块面积和脂质含量显著降低，而胶原含量显著增加。值得注意的是，空载载体HF-AF组也展现了一定的治疗效果，印证了岩藻聚糖硫酸酯骨架自身具有的抗炎和抗动脉粥样硬化活性。

图5 HF-AF@Til NCs对斑块巨噬细胞极化和斑块稳定性的调节

        作者系统评估了HF-AF@Til NCs在ApoE⁻/⁻小鼠中的体内抗动脉粥样硬化疗效。经多次尾静脉给药后，HF-AF@Til NCs治疗组的主动脉脂质沉积面积较PBS对照组显著减少，疗效优于游离Til、Til NCs和空载HF-AF各组。主动脉根部切片的油红O染色同样证实，HF-AF@Til NCs组的斑块面积和脂质含量最低。H&E染色显示，HF-AF@Til NCs组的坏死核心面积显著缩小。Masson三色染色表明，治疗组的胶原含量最高，提示斑块稳定性显著增强。定量统计分析全面证实了HF-AF@Til NCs在减少斑块负荷、缩小坏死核心和增加胶原含量方面的显著优势。

图6 HF-AF@Til NCs在APOE小鼠中的体内抗动脉粥样硬化疗效评价

        作者进一步从分子水平评估了HF-AF@Til NCs的体内抗炎和调脂效果（图7）。主动脉根部的免疫荧光染色显示，HF-AF@Til NCs治疗组中M1型巨噬细胞标志物CD86、凋亡相关蛋白Caspase-3以及炎症相关转录因子NF-κB p65的表达均显著降低，表明该系统通过抑制NF-κB信号通路有效抑制了斑块局部的炎症反应和细胞凋亡。血清炎症因子检测结果显示，HF-AF@Til NCs治疗显著降低了促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，同时升高了抗炎细胞因子IL-10的水平，展现了系统性抗炎效果。在血脂调节方面，HF-AF@Til NCs治疗有效降低了血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时维持或略升高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，展现了全面的脂质调节能力。

图7 HF-AF@Til NCs的体内抗炎与脂质调节效果评价

        总之，作者以天然岩藻聚糖硫酸酯为骨架，利用β-环糊精/金刚烷的动态超分子主客体相互作用，成功构建了一种剪切响应纳米递药系统HF-AF@Til NCs，用于动脉粥样硬化的靶向治疗。该系统创新性地实现了"锚定-释放"双重机制：岩藻聚糖硫酸酯的P-选择素亲和性提供主动靶向锚定能力，而斑块处的高剪切应力触发超分子网络解离和药物的力学门控释放。体内实验证实，HF-AF@Til NCs在APOE小鼠中显著减少主动脉脂质沉积、缩小坏死核心面积、增加胶原含量，并通过调节巨噬细胞极化和抑制NF-κB信号通路发挥强效抗炎和调脂作用。全面的生物安全性评价证实了该系统的良好生物相容性，蛋白冠分析揭示了岩藻聚糖硫酸酯壳层赋予的"促隐匿"特性。该研究为动脉粥样硬化的精准纳米治疗提供了一种具有广阔前景的新策略。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2025.123931

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作者：付钧

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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