文章题目：Polysaccharide Engineered Nanozymes Target Inflammation for Alleviating Colitis-Associated Mental Disorders via Microbiome-Gut-Brain Axis.

发表期刊：Advanced Materials

影响因子：29.1（2025）

通讯单位：扬州大学中医药学院；扬州大学化学与材料科学学院；苏北人民医院；南京大学工程与应用科学学院

研究背景

        炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC），与精神障碍的共病率极高，近四分之一的IBD患者伴有抑郁、三分之一伴有焦虑。但现有临床药物干预（如氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫抑制剂和抗抑郁药）通常仅聚焦单一治疗通路，疗效有限，且长期使用对正常组织具有显著非靶向毒性。病理上，活性氮氧物种（RNOS）过量产生介导的氧化应激通过肠道炎症驱动炎症进程，同时肠道菌群失衡减少了有益微生物代谢产物的生成，二者共同通过微生物组-肠-脑轴贡献于神经炎症。为此，作者基于生物信息学预测，以岩藻聚糖硫酸酯（Fucoidan）为靶点，开发了一种口服多糖工程化纳米酶——岩藻聚糖硫酸酯-铈纳米复合物（FucCeNCs），通过静电作用靶向炎症结肠组织，利用Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环高效清除RNOS，驱动巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，同时岩藻聚糖硫酸酯作为益生元恢复肠道菌群稳态，通过微生物组-肠-脑轴抑制神经炎症，为结肠炎相关精神障碍提供了“抗炎-调节菌群代谢”双模态治疗策略。

        首先，作者通过网络药理学方法系统筛选了岩藻聚糖硫酸酯治疗结肠炎相关精神障碍的潜在靶点。通过比较岩藻聚糖硫酸酯与芍药多糖（RP）、白芨多糖（BP）的zeta电位，发现岩藻聚糖硫酸酯具有最强的负电荷，有利于通过静电作用靶向炎症结肠组织（图1a）。随后，作者利用比较毒理基因组学数据库（CTD）系统筛选了岩藻聚糖硫酸酯中7种单糖成分的生物活性靶点，共鉴定出3013个潜在靶点；进一步对比GeneCards数据库中抑郁症和UC的疾病相关靶点，鉴定出66个共享差异表达基因，代表岩藻聚糖硫酸酯多效性治疗的关键介质（图1b）。蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析鉴定出前10位核心靶点：IL6、TNF、ADIPOQ、AKT1、ALB、CCL2、IGF1、IL1β、IL10和LEP，主要调控炎症反应、代谢稳态和细胞存活通路（图1c,d）。GO富集分析突出了IL-1受体配体活性、抗氧化调节和IL-18介导的信号通路等关键生物学过程（图1e）；KEGG通路分析显示IL-17信号通路、脂肪细胞因子信号通路和PI3K-Akt通路显著富集（图1f），均与炎症和代谢密切相关。由此推断，炎症和代谢可能是岩藻聚糖硫酸酯治疗结肠炎相关精神障碍的潜在靶点。

图1 岩藻聚糖硫酸酯治疗靶点的网络药理学鉴定

        接着，作者通过简单的螯合策略以岩藻聚糖硫酸酯和Ce(NO₃)₃为前驱体构建了FucCeNCs。动态光散射（DLS）分析显示FucCeNCs具有单峰粒径分布，平均流体动力学直径为140 nm，显著小于纯岩藻聚糖硫酸酯；透射电镜（TEM）成像证实FucCeNCs尺寸均匀，并呈现明显的丁达尔效应，证实其胶体性质（图2a）。FTIR分析揭示了岩藻聚糖硫酸酯主要结构组分在FucCeNCs中的保留（图2b）；UV-vis光谱显示FucCeNCs在230~400 nm范围内与游离岩藻聚糖硫酸酯具有相似谱图，并在253 nm处出现Ce离子对应的额外宽吸收峰（图2c）。XPS分析显示Ce³⁺含量为56.18%，Ce⁴⁺为43.80%（图2d），该三价/四价铈原子比决定了纳米酶的酶样活性。值得注意的是，FucCeNCs螯合Ce离子后仍保持强负电荷，与岩藻聚糖硫酸酯相当，有利于静电靶向炎症结肠（图2e）。荧光标记实验证实，罗丹明B标记的FucCeNCs在口服后可有效靶向炎症结肠组织，并在12小时后仍可检测到持续荧光信号（图2f,g）。随后，作者评估了FucCeNCs的RNOS清除活性：FucCeNCs展现出显著增强的SOD样活性，明显优于Ce(NO₃)₃或游离岩藻聚糖硫酸酯，且呈浓度依赖性（图2h,i）；同时对羟基自由基和DPPH自由基也展现出最强的清除能力（图2j,k）。

图2 FucCeNCs的表征与活性氮氧物种清除活性

        随后，作者评估了FucCeNCs的体外抗炎能力。细胞相容性实验显示，FucCeNCs在高达128 μg/mL浓度下对RAW264.7巨噬细胞无显著细胞毒性，且不引起溶血。在H₂O₂诱导的氧化应激模型中，FucCeNCs以浓度依赖性方式缓解了氧化应激诱导的细胞死亡，将细胞活力恢复至接近100%。DCFH-DA荧光探针检测证实，FucCeNCs处理组细胞内ROS荧光强度显著低于其他处理组，表明其有效清除了H₂O₂诱导的过量ROS（图3a,b）。JC-1染色分析显示FucCeNCs有效维持了线粒体膜电位；流式细胞术Annexin V-FITC/PI染色结果表明FucCeNCs预处理显著减少了H₂O₂诱导的细胞凋亡（图3c,d）。此外，FucCeNCs处理显著降低了丙二醛（MDA）含量，同时提升了超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽（GSH）水平（图3e-g）。接着，作者进一步评估了FucCeNCs对巨噬细胞极化的调控作用：FucCeNCs有效驱动巨噬细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，显著降低了促炎因子的分泌水平，同时促进了抗炎因子的释放。

图3 FucCeNCs的体外抗炎活性与巨噬细胞极化调控

        接着，作者在DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎模型中评估了FucCeNCs的体内治疗效果（图4）。口服FucCeNCs给药显著缓解了体重下降、降低了疾病活动指数（DAI），并有效改善了结肠缩短和脾脏肿大等症状。H&E染色结果显示，FucCeNCs治疗组的结肠组织病理损伤明显改善，炎症评分显著降低。免疫荧光分析进一步证实，FucCeNCs有效抑制了结肠组织和大脑中小胶质细胞/星形胶质细胞的过度活化。随后，作者通过强迫游泳实验（FST）、新物体识别实验（NOT）和旷场实验（OFT）评估了小鼠的抑郁和焦虑样行为：FucCeNCs治疗显著缩短了强迫游泳中的不动时间，增加了新物体探索时间和旷场中央区域的进入次数及停留时间，表明其有效缓解了结肠炎相关的抑郁和焦虑样行为。

图4 FucCeNCs对结肠炎相关精神障碍的体内治疗效果

        然后，作者通过16S rRNA基因测序和粪便代谢组学分析深入探究了FucCeNCs对肠道菌群和代谢的调控机制。16S rRNA测序结果显示，FucCeNCs治疗显著恢复了肠道菌群的α多样性和β多样性，增加了益生菌（如乳杆菌科）的相对丰度，降低了致病菌的比例（图5）。粪便代谢组学分析揭示了FucCeNCs治疗对氨基酸代谢的显著调控作用：异常氨基酸生物合成和代谢显著减弱，同时具有神经保护作用的生物活性代谢物高香草酸（HVA）和γ-氨基丁酸（GABA）水平显著升高。这些结果表明，FucCeNCs通过恢复肠道菌群稳态，调节了肠道微生物来源的代谢产物谱，为通过微生物组-肠-脑轴发挥神经保护作用奠定了代谢基础。

图5 FucCeNCs对肠道菌群稳态及粪便代谢组的调控

        最后，作者进一步验证了FucCeNCs通过微生物组-肠-脑轴的神经保护作用。Western blot分析显示，FucCeNCs治疗显著逆转了DSS诱导的海马神经元自噬相关蛋白LC3B的上调和突触蛋白SYN1的下调，表明其保护了突触完整性。免疫荧光分析进一步证实，FucCeNCs有效抑制了大脑中小胶质细胞和星形胶质细胞的过度活化，并维持了神经元的完整性（图6）。脑组织中HVA和GABA水平的定量分析显示，FucCeNCs治疗显著提升了这两种神经保护性代谢物的含量。这些结果充分证实了FucCeNCs通过"抗炎-调节菌群代谢"双模态机制，经微生物组-肠-脑轴实现了对结肠炎相关精神障碍的神经保护作用。

图6 FucCeNCs通过微生物组-肠-脑轴的神经保护作用

        作者开发了一种口服多糖工程化纳米酶-岩藻聚糖硫酸酯-铈纳米复合物FucCeNCs，通过静电作用靶向炎症结肠组织，实现了"抗炎-调节菌群代谢"双模态治疗。一方面，Ce离子通过Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原循环高效清除RNOS，驱动巨噬细胞向抗炎M2型极化，发挥抗炎和肠道屏障保护作用；另一方面，岩藻聚糖硫酸酯作为益生元恢复肠道菌群稳态，增加益生菌丰度、降低致病菌比例，显著提升了HVA和GABA等神经保护性代谢物水平。抗炎细胞因子和微生物来源代谢物通过微生物组-肠-脑轴传递信号，有效抑制了脑内小胶质细胞/星形胶质细胞过度活化、维持了神经元突触完整性，显著改善了结肠炎相关精神障碍模型小鼠的抑郁和焦虑样行为。该研究为结肠炎相关精神障碍的治疗提供了新策略，也为开发先进的多糖工程化纳米酶治疗炎症相关疾病展示了广阔前景。

        原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202522010

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作者：付钧

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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