文章题目：Sulfated dietary fiber protects gut microbiota from antibiotics.

发表期刊：Microbiome

影响因子：12.7（2025）

通讯单位：麻省理工学院等

        抗生素在对抗病原体的同时会破坏肠道共生菌群，导致肠道菌群失衡，进而引发代谢综合征、炎症性肠病、神经退行性疾病等多种关联疾病，并加速抗生素耐药基因的传播，威胁公共卫生安全。膳食纤维作为肠道菌群的重要底物，已被证实可调节肠道微生态，但特定膳食纤维与抗生素、肠道菌群的相互作用及机制尚未明确。本研究系统探究了海洋褐藻来源的岩藻聚糖对肠道菌群的保护机制及其结构影响因素，明确了其在调节菌群结构、抑制耐药基因传递中的作用，为抗生素治疗期间的肠道健康提供了创新干预策略，具有重要临床指导意义。

        首先筛选了38种糖类底物，评估其对3株大肠杆菌在8种抗生素作用下的生长影响。结果显示，仅两种硫酸化多糖可延迟氨苄西林对E. coli DH5α的抑制作用，使细菌存活时间延长约4 h，且呈剂量依赖性（图1A、1B）。在卡那霉素作用下，9种岩藻聚糖对E. coli-P09表现出显著保护作用，其中墨角藻来源的岩藻聚糖#P35保护效果最强（图1C）。抑菌圈实验证实，添加2 mg/ml #P35的培养基中，卡那霉素的抑菌圈直径显著缩小（图1D、1E）。浓度梯度实验显示，#P35可使E. coli-P09在高达128 μg/ml卡那霉素条件下仍能生长，且细胞密度与卡那霉素浓度呈负相关（图1F）。

        进一步的广谱性筛选显示，岩藻聚糖及石莼聚糖的保护作用适用于多种抗生素类别，包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、头孢菌素类和四环素类，且在3株大肠杆菌中均稳定存在（图2），证实硫酸化多糖尤其是岩藻聚糖，对肠道细菌具有广谱的抗生素保护作用。

图1 岩藻聚糖和硫酸化多糖可保护大肠杆菌分离株免受氨苄青霉素和卡那霉素的影响

图2 硫酸化多糖对肠道细菌具有广谱的抗生素保护作用

        为探究结构特征对保护效果的影响，作者对岩藻聚糖进行分子量分级和水解处理：将#P16通过截流分子量为10 kDa的滤膜，分为小于10 kDa和大于10 kDa组分，发现仅大于10 kDa组分保留了与原始岩藻聚糖相当的氨苄西林保护活性，而小于10 kDa组分无保护作用（图3A）；酸水解和加热处理破坏岩藻聚糖的结构完整性后，其对氨苄西林和卡那霉素的保护能力显著丧失，且水解强度越高，保护效果越弱（图3B、3C），证实结构完整性和分子大小是保护作用的关键因素。

        针对硫酸基团的影响研究显示，采用不同硫酸化程度和分子量的葡聚糖进行实验，仅硫酸化葡聚糖具有卡那霉素保护作用，且500 kDa、16%硫酸化的葡聚糖保护效果最强；40 kDa葡聚糖中，仅15%硫酸化组表现出保护活性，无硫酸基团的葡聚糖无论分子量大小均无保护作用（图3D），证实硫酸化程度和分子量共同决定了多糖的抗生素保护能力。

图3 分子量、结构完整性和硫酸化程度决定了多糖对抗生素的保护作用

        转录组分析显示，与对照组相比，卡那霉素单独处理诱导了1509个差异表达基因（DEGs），而岩藻聚糖#P35单独处理仅诱导68个DEGs，对细菌基线基因表达影响极小（图4A）。层级聚类和主成分分析显示，卡那霉素处理组与对照组、岩藻聚糖单独处理组、岩藻聚糖加卡那霉素处理组的基因表达谱差异显著，后三者聚类聚集，表明岩藻聚糖可逆转卡那霉素诱导的基因表达变化（图4B、4C）。进一步分析显示，岩藻聚糖加卡那霉素组与卡那霉素单独组间的940个DEGs中，904个与卡那霉素诱导的DEGs重叠，且表达倍数呈显著负相关（图4D），表面其可能通过抑制卡那霉素的作用发挥保护效果。基质辅助激光解吸电离飞行时间（MALDI-TOF）质谱分析显示，纯卡那霉素溶液在485 m/z处出现特征峰，添加1 mg/ml #P16后该峰强度显著降低，10 mg/ml #P16时特征峰完全消失（图4E），而添加10 mg/ml L-岩藻糖的对照组中，卡那霉素特征峰无变化（图4E底部），其他岩藻聚糖#P35、#P27也观察到类似结合现象。结合岩藻聚糖对细菌转录组影响极小的结果，证实其保护机制可能是通过在溶液中与抗生素非特异性结合、隔离游离抗生素分子，减少其进入细胞，从而降低抗生素的抑菌活性。

图4 岩藻聚糖对细菌转录组影响分析

        随后，作者采用两名健康捐赠者（H01、H02）的新鲜粪便样本进行体外培养，评估岩藻聚糖对肠道菌群的保护效果。结果显示，H01样本中，添加1 mg/ml和3 mg/ml#P35的卡那霉素处理组，24 h时细胞密度显著高于卡那霉素单独处理组，且3 mg/ml组保护效果更优（图5A左）。16S rRNA基因测序显示，岩藻聚糖处理组的菌群组成与对照组更接近，Prevotella属相对丰度略有增加，而卡那霉素单独处理组Lactococcus属显著富集（图5B）；非度量多维尺度分析（NMDS）和加权UniFrac距离比较证实，卡那霉素组与其他组聚类分离，而岩藻聚糖可显著缓解这种菌群结构偏移（图5C）。H02样本中，氨苄西林和卡那霉素单独处理均导致细胞密度降低，而添加1 mg/ml #P35后，菌群生长显著改善（图5A右），且岩藻聚糖处理组（K_1F、A_1F）的菌群组成更接近对照组，抗生素诱导的菌群扰动得到明显缓解（图5D、5E），证实岩藻聚糖在体外可保护人肠道菌群免受多种抗生素的破坏。

图5 岩藻聚糖在体外可保护人肠道菌群免受多种抗生素的破坏

        随后作者采用C57BL/6J小鼠构建体内模型，分为对照组（Ctl）、岩藻聚糖组（F）、卡那霉素组（K）和岩藻聚糖加卡那霉素组（FK），实验分为预处理期（d-1~1）、处理期（d2~17）和恢复期（d18~33）（图6A）。16S rRNA 测序分析显示，肠道菌群结构随干预发生动态变化，恢复期菌群组成逐渐接近预处理水平（图6B）；处理期内，各组菌群结构差异显著，岩藻聚糖组与对照组最相似，FK组紧随其后，而K组与其他组差异最大（图6C）。特定菌群分析显示，一组细菌在处理早期均因卡那霉素而丰度降低，但FK组在处理晚期的丰度下降幅度显著小于K组，且在恢复期表现出更强的恢复能力，部分类群恢复至预处理水平（图6D、6E），证实岩藻聚糖可减轻卡那霉素对肠道细菌的抑制作用，并促进其在抗生素停用后的恢复。

图6 岩藻聚糖有助于抗生素治疗后小鼠肠道微生物群的恢复

        本研究首次证实，海洋来源的硫酸化多糖尤其是岩藻聚糖，可通过体外结合抗生素分子，有效保护肠道菌群免受损伤。该保护作用依赖于多糖的结构完整性、分子质量和硫酸化程度。实验表明，岩藻聚糖不仅能在体外维持人粪便菌群的结构稳定，还能显著促进小鼠肠道菌群在抗生素处理后的恢复。这一发现揭示了一种不依赖菌群代谢的直接分子作用新机制，为抗生素治疗期间的肠道健康保护提供了创新的干预策略，具有重要的临床应用前景。

        原文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-025-02176-w

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作者：付钧

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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